Η οσελταμιβίρη είναι το πιο συχνά συνταγογραφούμενο αντιιικό φάρμακο κατά της γρίπης σε παιδιά και ενήλικες. Όταν χρησιμοποιείται έγκαιρα, μειώνει τη διάρκεια των συμπτωμάτων, τις επιπλοκές που σχετίζονται με τη γρίπη και τη μετάδοση της γρίπης. η μετεγκριτική παρακολούθηση υπέδειξε αύξηση των σοβαρών νευροψυχιατρικών συμβαμάτων μεταξύ παιδιών που χρησιμοποιούσαν οσελταμιβίρη, ωθώντας τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ να αλλάξει την ετικέτα προειδοποίησης για την οσελταμιβίρη. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτές οι προειδοποιήσεις τέθηκαν με βάση αναφορές περιστατικών και όχι μελέτες σχετικά με τους σχετικούς κινδύνους για αυτά τα συμβάντα.Τα περισσότερα αναφερόμενα συμβάντα που σχετίζονται με την οσελταμιβίρη έχουν ταχεία έναρξη και υποχώρηση, συνήθως εντός μίας ημέρας από την έναρξη και τη διακοπή της οσελταμιβίρης, αντίστοιχα. Αυτός ο χρόνος εμφάνισης των συμβάντων υποστηρίζεται από τον σύντομο χρόνο ημιζωής της οσελταμιβίρης (6-10 ώρες), τη χαμηλή διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και την ταχεία μεταφορά της εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος μέσω του συστήματος μεταφοράς της P-γλυκοπρωτεΐνης Το εάν η οσελταμιβίρη σχετίζεται πραγματικά με νευροψυχιατρικά συμβάντα παραμένει ασαφές. Η ίδια η λοίμωξη από γρίπη σχετίζεται με εγκεφαλίτιδα, επιληπτικές κρίσεις, αλλοιωμένη νοητική κατάσταση και άλλα νευροψυχιατρικά συμβάντα..

Οι τυχαιοποιημένες μελέτες δεν υποστηρίζουν τη συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με οσελταμιβίρη και του κινδύνου νευροψυχιατρικών συμβάντων, αν και τα συγκεντρωτικά στοιχεία από προφυλακτικές δοκιμές έχουν αναφέρει αυξήσεις στα νευροψυχιατρικά συμβάντα μεταξύ ενηλίκων.17 Οι παρατηρητικές μελέτες απέδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα και περιορίστηκαν από την έλλειψη επικυρωμένης μέτρησης έκβασης, τη συμπερίληψη περιφερικών συμβάντων έως και 28 ημέρες μετά τη διακοπή της οσελταμιβίρης και τη δυσκολία στη λογιστικοποίηση υποκείμενης λοίμωξης από γρίπη, υποκείμενης νευροψυχιατρικής νόσου ή συμπεριφορών αναζήτησης υγειονομικής περίθαλψης.

Αυτή η μελέτη κοόρτης σχεδιάστηκε για να ξεπεράσει αυτούς τους περιορισμούς και επεδίωξε να προσδιορίσει τις συσχετίσεις μεταξύ της χρήσης οσελταμιβίρης και σοβαρών νευροψυχιατρικών συμβάντων σε παιδιά και εφήβους με και χωρίς γρίπη, ώστε να χαρακτηριστεί καλύτερα το προφίλ κινδύνου-οφέλους της οσελταμιβίρης και να ενημερωθεί η κλινική πρακτική.

Συγκεντρώσαμε μια αναδρομική ομάδα παιδιών και εφήβων ηλικίας 5 έως 17 ετών που εγγράφηκαν στο Tennessee Medicaid μεταξύ 1ης Ιουλίου 2016 και 30ης Ιουνίου 2020. Οι βάσεις δεδομένων του Tennessee Medicaid περιέχουν διοικητικά, φαρμακευτικά και δεδομένα χρήσης υγειονομικής περίθαλψης για τα εγγεγραμμένα παιδιά, που περιλαμβάνουν περίπου τα μισά παιδιά του Tennessee. Οι συνδέσεις δεδομένων με ζωτικές στατιστικές και μητρώα νοσηλείας της πολιτείας παρέχουν μια ισχυρή διαχρονική πηγή δεδομένων για τον υπολογισμό της επίπτωσης με βάση τον πληθυσμό και την εξέταση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων. Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από το Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Vanderbilt και το Υπουργείο Υγείας του Tennessee και το Τμήμα TennCare με εξαίρεση την ενημερωμένη συγκατάθεση λόγω της ανάλυσης ανωνύμων δεδομένων. Αυτή η μελέτη ακολούθησε τις κατευθυντήριες γραμμές αναφοράς για την Ενίσχυση της Αναφοράς Παρατηρητικών Μελετών στην Επιδημιολογία ( STROBE ).

Όπως και σε προηγούμενες μελέτες, η συχνότητα των κρουσμάτων γρίπης ελήφθη από το σύστημα επιτήρησης FluView των Κέντρων Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ και κάθε εποχή γρίπης ορίστηκε ως οι 13 διαδοχικές ημερολογιακές εβδομάδες που περιέχουν τη μέγιστη συχνότητα εργαστηριακά επιβεβαιωμένων κρουσμάτων γρίπης στο Τενεσί. Αυτή η προσέγγιση μειώνει την εσφαλμένη ταξινόμηση της έκθεσης στη γρίπη, καθώς η προγνωστική αξία των διαγνώσεων γρίπης σχετίζεται άμεσα με την επικράτηση της γρίπης.

Ο χρόνος που συσσωρεύτηκε για κάθε συμμετέχοντα ξεκινώντας από την πρώτη ημέρα της περιόδου γρίπης και συνεχίζοντας μέχρι την πρώτη εμφάνιση ενός νευροψυχιατρικού συμβάντος έκβασης (βλ. ορισμό που ακολουθεί), την απώλεια εγγραφής, τον θάνατο, την ηλικία των 18 ετών, το τέλος της περιόδου ή το τέλος της μελέτης. Τα άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης σε πολλαπλές περιόδους συσσώρευσαν χρόνο που συσσωρεύτηκε σε κάθε περίοδο και μεταξύ των περιόδων, αλλά μπορούσαν να συνεισφέρουν μόνο σε ένα μόνο συμβάν έκβασης εάν αυτό συνέβαινε - δηλαδή, ένα άτομο δεν μπορούσε πλέον να συνεισφέρει χρόνο που συνεισέφερε στη μελέτη μετά την εμφάνιση ενός συμβάντος έκβασης. Τα συμβάντα έκβασης που εμφανίστηκαν την ίδια ημέρα με τη διάγνωση της γρίπης συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Ο χαρακτηρισμός των εκθέσεων στη μελέτη και των συνμεταβλητών πραγματοποιήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης για όλα τα άτομα, ξεκίνησε κατά την είσοδο στην ομάδα και μετρήθηκε σε επίπεδο ανθρωποημέρας, επιτρέποντας στις εκθέσεις και τις συνμεταβλητές να αλλάζουν με την πάροδο του χρόνου. Σημαντικό είναι ότι η παρακολούθηση για όλα τα επεισόδια γρίπης (τόσο για τα άτομα που έλαβαν θεραπεία όσο και για τα άτομα που δεν έλαβαν θεραπεία) ξεκίνησε την ίδια ημερομηνία (δηλαδή, την ημερομηνία διάγνωσης της γρίπης). Επομένως, η διαπίστωση τόσο της έκθεσης όσο και του αποτελέσματος ξεκίνησε την ίδια ημερομηνία για όλα τα επεισόδια γρίπης.

Κάθε ανθρωποημέρα παρακολούθησης κατανεμήθηκε σε 1 από τις ακόλουθες 5 αμοιβαία αποκλειόμενες ομάδες με πιθανότητα ποικίλου κινδύνου έκβασης :

(1) γρίπη χωρίς θεραπεία (έως 10 ημέρες μετά τη διάγνωση)·

(2) γρίπη που έλαβε θεραπεία (ημέρες με χορήγηση οσελταμιβίρης κατά τη διάρκεια της 10ήμερης περιόδου γρίπης)·

(3) περίοδος μετά τη θεραπεία (περίοδος μεταξύ ολοκλήρωσης της οσελταμιβίρης και τέλους της 10ήμερης περιόδου γρίπης)·

(4) προφύλαξη από γρίπη (οσελταμιβίρη χωρίς γρίπη)· και (5) καμία έκθεση (καμία έκθεση σε γρίπη ή οσελταμιβίρη). Η κύρια σύγκριση για τη μελέτη ήταν η γρίπη που έλαβε θεραπεία σε σύγκριση με τη γρίπη που δεν έλαβε θεραπεία (αναφορά).

Κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης, ένα παιδί μπορούσε να συνεισφέρει χρόνο ανά άτομο σε περισσότερες από 1 ομάδες έκθεσης.

Τα κρούσματα γρίπης εντοπίστηκαν χρησιμοποιώντας τους κωδικούς διάγνωσης της Δέκατης Αναθεώρησης (ICD-10) της Διεθνούς Στατιστικής Ταξινόμησης Νοσημάτων και Συναφών Προβλημάτων Υγείας (ICD-10 ) για τη γρίπη σε εξωτερικούς ασθενείς, καθώς τα εργαστηριακά αποτελέσματα δεν είναι διαθέσιμα στις βάσεις δεδομένων. Αυτοί οι κωδικοί έχουν υψηλή θετική προγνωστική αξία (PPV, >85%) στην αναγνώριση της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης σε εξωτερικούς ασθενείς. Η έκθεση στη γρίπη ορίστηκε ως η περίοδος που ξεκινά την ημέρα διάγνωσης της γρίπης (ημέρα 0) και συνεχίζεται έως και 9 επιπλέον ημέρες μετά τη διάγνωση (δηλαδή, 10 συνολικές ημέρες γρίπης). Η έκθεση στην οσελταμιβίρη ορίστηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα χορήγησης φαρμακείου και ξεκίνησε την πρώτη ημέρα χορήγησης και συνεχίστηκε έως το τέλος των ημερών προμήθειας (συνήθως 5 ημέρες για θεραπεία της γρίπης και 7-10 ημέρες για προφύλαξη). Δεδομένου ότι η γρίπη είναι συνήθως μια νόσος 7 έως 10 ημερών και η θεραπεία με οσελταμιβίρη έχει διάρκεια 5 ημερών, υπάρχει μια διακριτή χρονική περίοδος μεταξύ του τέλους της θεραπείας με οσελταμιβίρη και της αναμενόμενης υποχώρησης της νόσου από τη γρίπη. Δεδομένου ότι αυτή η περίοδος μπορεί να έχει διαφορετικό κίνδυνο για το αποτέλεσμα, αξιολογήσαμε αυτήν την περίοδο γρίπης μετά τη θεραπεία ως ξεχωριστή έκθεση. Για να εξαλειφθεί η πιθανότητα μη μετρήσιμης χρονικής μεροληψίας, και επειδή η λεπτομερής χρήση φαρμάκων εντός νοσοκομείου δεν καταγράφεται από τις βάσεις δεδομένων μας, εξαιρέθηκε ο χρόνος παραμονής στο νοσοκομείο (για λόγους που δεν σχετίζονται με το αποτέλεσμα).

Τα σοβαρά νευροψυχιατρικά συμβάντα ορίστηκαν ως μια νοσηλεία που περιελάμβανε διάγνωση ICD-10 για 1 ή περισσότερα νευροψυχιατρικά συμβάντα. Αυτά τα συμβάντα αναγνωρίστηκαν χρησιμοποιώντας έναν επικυρωμένο αλγόριθμο κωδικοποίησης, ο οποίος λαμβάνει υπόψη τη θέση των κωδικοποιημένων διαγνώσεων σε συνδυασμό με αποκλειστικές ταυτόχρονες παθήσεις και είναι εξαιρετικά ακριβής (PPV, περίπου 90%) στην αναγνώριση νευροψυχιατρικών συμβάντων που οδήγησαν σε νοσηλείες σε σύγκριση με τα νευροψυχιατρικά συμβάντα που έχουν κριθεί από ιατρό και σχετίζονται άμεσα με τη νοσηλεία. Ο ορισμός του αποτελέσματος περιλαμβάνει τόσο νευρολογικά συμβάντα (σπασμοί, εγκεφαλίτιδα, αλλοιωμένη νοητική κατάσταση, αταξία ή κινητικές διαταραχές, αλλαγές στην όραση, ζάλη, πονοκέφαλο, διαταραχές ύπνου) όσο και ψυχιατρικά συμβάντα (αυτοκτονικές ή αυτοτραυματικές συμπεριφορές, διαταραχές της διάθεσης, ψύχωση ή ψευδαισθήσεις).

Οι προσαρμοσμένοι λόγοι συχνότητας εμφάνισης (aIRR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας πολυμεταβλητά μοντέλα παλινδρόμησης Poisson με ισχυρά τυπικά σφάλματα ομαδοποιημένα σε ατομικό επίπεδο για να ληφθούν υπόψη τα άτομα που συμβάλλουν σε πολλαπλές ομάδες έκθεσης. Οι συνμεταβλητές προσδιορίστηκαν για κάθε ανθρωποημέρα παρακολούθησης χρησιμοποιώντας μια περίοδο αναδρομής 365 ημερών και περιελάμβαναν ηλικία, φύλο, φυλή ή εθνικότητα, εποχή γρίπης, νευρολογικές και ψυχιατρικές συννοσηρές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένων προηγούμενων νευρολογικών ή ψυχιατρικών νοσηλειών), παράγοντες κινδύνου για επιπλοκές της γρίπης, συμπεριλαμβανομένων χρόνιων πνευμονικών (συμπεριλαμβανομένου του άσθματος), καρδιαγγειακών, νεφρικών, ηπατικών, αιματολογικών, μεταβολικών (συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας) και ανοσοκατασταλτικών νοσημάτων, αιτημάτων χορήγησης ιβουπροφαίνης ή ακεταμινοφαίνης εντός 2 ημερών από τη διάγνωση της γρίπης, και αριθμούς επισκέψεων για την υγεία του παιδιού, επισκέψεων σε εξωτερικούς ασθενείς, επισκέψεων σε τμήματα επειγόντων περιστατικών και νοσηλειών. Ομοίως, το ιστορικό χρήσης νευρολογικών και ψυχιατρικών φαρμάκων αντιστοιχίστηκε για κάθε ανθρωποημέρα όπως περιγράφηκε προηγουμένως. Συμπεριλήφθηκαν δομές φυλής και εθνικότητας λόγω της συσχέτισής τους με την πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη ή τη συμπεριφορά αναζήτησης υγειονομικής περίθαλψης, τα αποτελέσματα υγείας και κοινωνικοοικονομικούς παράγοντες.

Για να συμπληρωθούν τα ευρήματα από τις πρωτογενείς αναλύσεις, πραγματοποιήθηκαν 4 ad hoc δευτερογενείς αναλύσεις. Πρώτον, λάβαμε ξεχωριστές εκτιμήσεις ανά νευρολογική ή ψυχιατρική κατηγορία. Δεύτερον, προηγούμενες μελέτες επικύρωσης του ορισμού του αποτελέσματος δείχνουν υψηλότερο PPV (>98%) όταν εξαιρούνται συμβάντα που εντοπίστηκαν μόνο μέσω δευτερογενών διαγνώσεων. Επομένως, λάβαμε ξεχωριστές εκτιμήσεις χρησιμοποιώντας 2 εναλλακτικούς ορισμούς αποτελεσμάτων που επικεντρώνονται σε συμβάντα με πρωτογενή διάγνωση νευροψυχιατρικού συμβάντος κατά το εξιτήριο. Τρίτον, δεδομένου ότι ορισμένα συμβάντα έχουν ασαφή σημασία  και είναι συχνά μεταξύ των φαρμάκων (πονοκέφαλος, ζάλη, διαταραχές ύπνου, αλλαγές στην όραση), λάβαμε εκτιμήσεις εξαιρώντας αυτά τα συμβάντα από τον ορισμό του αποτελέσματος. Τέταρτον, παρόλο που τα αντιιικά φάρμακα συνταγογραφούνται συνήθως κατά τη στιγμή της διάγνωσης, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να καθυστερήσουν τη χρήση αντιιικών για λίγες ημέρες μετά τη διάγνωση. Για να αντιμετωπίσουμε πιθανή εσφαλμένη ταξινόμηση του χρόνου έκθεσης σε αντιιικά, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση εξαιρώντας τα επεισόδια που αντιμετωπίστηκαν και δεν είχαν χορηγηθεί οσελταμιβίρη την ίδια ημέρα με τη διάγνωση της γρίπης.

Οι προγραμματισμένες αναλύσεις ευαισθησίας εξέτασαν τις υποθέσεις της μελέτης και την αξιοπιστία των ευρημάτων. Αξιολογήσαμε 4 εναλλακτικούς ορισμούς έκθεσης. Πραγματοποιήσαμε επίσης προγραμματισμένες αξιολογήσεις τροποποιώντας τη στατιστική μας προσέγγιση. Πρώτον, επειδή οι χαρακτηρισμοί φυλής και εθνικότητας είναι κοινωνικές δομές με μεταβλητή ακρίβεια στα ηλεκτρονικά αρχεία υγείας,